전이성 흑색종 치료를 위한 digoxin 과 trametinib 병용

digoxin은 세포막에 있는 Na+/K+/ATPase 를 억제함으로서 세포막내 Na+ 농도를 상승시키는 작용 기전을 가지고 있습니다. 그리고 MEK 억제제는 mitogen-activated protein kinase kinase 효소 MEK1 및 MEK2를 억제하는 약물입니다.
(mitogen: 세포막 표면의 특정화학구조기와 결합하여, 그에 의해서 그 세포의 DNA합성과 세포분열을 일으키는 물질을 미토겐 이라고 합니다.)

전임상 연구에서, digoxin 만으로는 흑색종의 퇴행을 유도하기에 충분하지 않았지만, digoxin을 trametinib과 병용하면 시너지 효과를 내어 BRAF 유전자 변이 상태에 관계없이 흑색종의 퇴행을 촉진한다는 것을 발견했습니다.

그 이후, 임상에서는 전이성 흑색종에 대하여 digoxin 과 trametinib 억제제 병용요법을 포함하는 전향적 연구에서, 단독요법보다 병용요법이 더 높은 질병 통제율을 나타낸다고 밝혀졌습니다.
이 연구는 진행성, 난치성 BRAF wild 타입 흑색종 환자 20명을 대상으로 digoxin 0.25mg 및 trametinib 2mg을 1 일 1 회 경구 투여 한 phase 1B 연구 입니다.

4 명의 환자는 부분적인 반응(partial response)을 보였고, 65 %의 질병 통제율 (DCR, disease control rate)로 9명의 환자들이 질병의 안정기에 들어섰습니다. 부분적 반응은 2-8개월 동안 지속되었으며, 질병의 안정기는 2-10개월 동안 지속되었습니다.
약물에 대한 반응기간의 중앙값은 5개월이었습니다.

NRAS 유전자 변이를 가진 환자는 83%의 우수한 질병 통제율(DCR)을 보였으며, wild 타입 환자의 경우 57%가 그러하였습니다. 또한 이전에 면역요법으로 치료를 받아본 적이 없는 환자들에게서는 50%의 질병 통제율이 나타난 반면, 이전에 면역요법 치료 경험이 있는 환자들에게서는 88%의 질병 통제율이 나타나, 면역요법치료 경험이 도움이 된다고 생각됩니다.

안전성과 관련하여서는, 발진 (n = 19), 설사 (n = 12), 메스꺼움 (n = 9) 및 피로 (n = 4)가 주요 유해사례였고, 대부분 경증 내지 중등도 였습니다.

결론적으로, BRAF wild 타입의 전이성 흑색 종에서는 trametinib (Mekinist) 단독보다 digoxin + trametinib 병용요법에서 더 좋은 결과를 보였고, 대체적으로 안전하다고 나타났습니다. 흑색종 치료에 있어 이 연구 결과를 참고하는 것도 좋을 것 같습니다.